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Copper isotopes as cancer markers

Copper isotopes as cancer markers

Cadiou et al. Sci Rep (2017)

Isotopes stables du cuivre et cancers : ce que les levures de bière peuvent nous apprendre

Avez-vous déjà remarqué un lit blanchâtre au fond de votre bouteille de bière non pasteurisée ? Ce sont des levures de bières, Saccharomyces cerevisiae pour les intimes (Fig. 1). Les levures de bières sont utilisées en biologie comme un modèle simple de cellule eucaryote, par exemple celles de l’Homme.
Une altération de la concentration cellulaire ou sanguine en certains métaux essentiels à la vie, comme le cuivre (Cu), a été découverte, depuis plusieurs décennies, chez les patients atteints de cancer. Cependant, cette altération n’a pas pu être utilisées pour diagnostiquer la maladie ou son évolution. L’idée nouvelle est d’utiliser la composition isotopique naturelle du Cu (le Cu possède deux isotopes naturels stables de masses 63 et 65). En effet, des recherches récentes en géomédecine, menées au LGL-TPE, ont montré des changements systématiques de cette composition isotopique dans les tumeurs, le sérum et/ou les globules rouges des patients. En vue d’une application diagnostique ou pronostique du cancer, il convient d’abord de comprendre les mécanismes qui génèrent la variation de composition isotopique du Cu. Pour cela, nous avons décidé de nous plonger dans la bière, et sans modération ! Quel est l’effet de l’entrée du Cu dans la levure sur sa composition isotopique ? Une perturbation des entrées de Cu modifie-t-elle cette composition isotopique ? Nous avons ainsi utilisé les levures de bières comme analogue des cellules humaines saines ou cancéreuses, car les transporteurs de Cu sont quasiment identiques pour ces deux espèces.
Nous avons d’abord cultivé une souche de levures de bière dites sauvage, c’est-à-dire pour laquelle l’import de Cu est normal (DTY165, en vert dans la Fig. 2), et démontré que le transport du Cu à travers la membrane cellulaire est caractérisé par un enrichissement en isotopes légers du cuivre, comme dans les cellules humaines saines. Une souche dont l’import du Cu est altéré (SKY34, en bleu dans la Fig. 2) a également été cultivée. Elle est moins riche en Cu léger que la souche sauvage. L’une des caractéristiques de la souche SKY34 est d’avoir une activité moindre des réductases de Cu. Les réductases sont des enzymes qui réduisent le degré d’oxydation du Cu ce qui est un préalable nécessaire à son transport à travers la membrane. L’enrichissement en isotope léger du Cu est ainsi modulé par l’activité des réductases. En d’autres termes, les transporteurs du Cu agissent comme des robinets mitigeurs qui prendrait plus d’eau froide (isotope léger) que d’eau chaude (isotope lourd).
Pour que ce choix se fasse il faut avoir assez d’eau à disposition, c’est le rôle des réductases. Ainsi nous avons pu montrer que lorsque les réductases fonctionnent moins bien - arrivé d’eau diminuée -, il y a un enrichissement en isotope lourd par rapport à la souche de levure sauvage (flèche rouge Fig. 2). Ces résultats sont directement applicables à la compréhension de l’altération des processus de régulation de la concentration en Cu observée lors du développement de cancers. En effet, les cellules cancéreuses sont également enrichies en isotope lourd du Cu par rapport aux tissus péritumoraux sains. L’analogie entre la levure et les cellules humaines permet d’attribuer les variations isotopiques du Cu dans les tumeurs à une diminution de l’activité des réductases. Ce résultat est corroboré par des observations. Par exemple, les hépatocarcinomes (cancer du foie) sont caractérisés par un enrichissement en isotope lourd du Cu par rapport aux tissus sains qui les entourent, et l’activité de leurs réductases du Cu est fortement réduite.
L’origine de la différence de composition isotopique du Cu entre les cellules cancéreuses et les cellules saines est donc lié à l’état d’avancement du cancer. Comme l’enrichissement en isotope lourd du Cu des tissus cancéreux est corrélé à un enrichissement en isotope léger dans les globules rouges, ces nouveaux résultats ouvrent la voie vers le développement d’analyses sanguines permettant de pronostiquer l’état d’avancement d’un cancer. Voilà de quoi épater vos ami.e.s lors de votre prochaine sortie autour d’un verre, de bière bien entendu !

Keywords : Saccharomyces cerevisiae ; copper homeostasis ; copper isotope ; cancer ; copper transport ; transmembrane transporters
random mutagenesis ; natural transformation ; Archaea ; Pyrocuccus furiosus ; mariner ; in vitro mutagenesis

Voir en ligne : Cadiou et al. Sci Rep 2017